Eine neue Dimension an Problemen: Selbst-amplifizierende mRNA-Impfungen 

Aus Sicht der Impfstoffhersteller wurden in der bisherigen Anwendung von mRNA-Impfstoffen zwei andersartige Probleme identifiziert: Die Menge der enthaltenen mRNA und lipiden Nanopartikeln pro Impfdosis ist direkt für einen Teil der Nebenwirkungen und Impfkomplikationen verantwortlich. Um eine Akzeptanz für ihre Impfungen in der Bevölkerung zu erreichen, sollten mRNA-Impfungen weniger mRNA und Lipide pro Dosis enthalten. Und: Die Antikörperbildung durch mRNA-Impfstoffe lässt rasch nach. Um einen längeren Schutz vor Erkrankung durch Antikörper nachweisen zu können, sollten mRNA-Impfungen die Antikörperbildung deutlich steigern. Diese beiden Aspekte zu erfüllen, wird neuerdings den selbst-amplifizierenden mRNA-Impfstoffen (sa-mRNA) zugesprochen. Begründet wird die Weiterentwicklung der mRNA-Technologie mit einer geringeren Impfdosis, einer höheren Antikörperbildung und dem Vorteil einer günstigeren Herstellung im hart umkämpften Markt der genbasierten Impfstoffe.

Es handelt sich dabei um mRNA-Impfstoffe, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie – einmal injiziert – einen Selbstverstärkungsmechanismus auslösen. Selbst-amplifizierend bedeutet konkret die automatische Vervielfältigung der eingebrachten Ribonukleinsäure (RNA) innerhalb der Zellen eines geimpften Menschen. Da die sa-mRNA sich bereits wenige Minuten nach der Impfung beginnt selbst zu vervielfältigen, wird diese Weiterentwicklung auch als selbst-kopierender mRNA-Impfstoff bezeichnet. Der Mensch wird zum Kopierer.

Im Unterschied zu einem mRNA-Impfstoff enthält ein sa-mRNA-Impfstoff neben dem genetischen Bauplan für das jeweils gewünschte Antigen – bei COVID-19-Impfstoffen beispielsweise ist es das SARS-CoV-2-Spikeprotein – auch den genetischen Bauplan für das Enzym Replikase. Einmal in die Zellen gelangt, wird die so veränderte mRNA vollständig abgelesen – bis zu diesem Schritt entspricht der Mechanismus den bisherigen mRNA-Impfstoffen. Es werden daraufhin jedoch nicht nur Antigene, sondern auch Enzyme produziert. Die entstandenen Enzyme wiederum führen zu einer Vervielfältigung der vorliegenden mRNA. Die Zellen können daraufhin weitere Antigene herstellen. Eine Art Kettenreaktion wird in Gang gesetzt, um mRNA, Enzyme und Antigene in einem Umfang von mehreren Milliarden in allen möglichen Körperzellen zu bilden. Das Vorhandensein massenhafter Antigene regt das Immunsystem des Geimpften zur Produktion massenhafter Antikörper an. So soll eine stärkere und länger anhaltende Immunantwort als bei der bisherigen mRNA-Technologie erreicht werden.

Seit November 2023 in Japan zugelassen, seit Oktober 2024 in Japan eingeführt und seit Februar 2025 auch in Europa zugelassen ist Kostaive (Wirkstoff Zapomeran) der erste selbst-amplifizierende mRNA-Impfstoff auf dem Markt. Der COVID-19-Impfstoff erhielt seine Zulassung als Erstimpfung, aber auch als Booster für Erwachsene, die bereits eine Impfserie mit einem anderen COVID-19-Impfstoff erhalten haben.[1] Der amerikanische Hersteller Arcturus Therapeutics hat bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) bereits im Jahr 2023 einen Antrag gestellt, um in naher Zukunft den Impfstoff auch für Kinder in einem Alter von 0 bis 18 Jahre zuzulassen.[2]

Während die japanischen Zulassungsdokumente für Kostaive bis heute Schwärzungen zu einzelnen Aspekten der Inhaltsstoffe, Herstellungsprozesse und erwarteten Verunreinigungen mit DNA enthalten [3], fehlen in den europäischen Zulassungsdokumenten manche dieser Angaben vollständig.[4] Dies ist besonders erstaunlich, da in der Zulassung der mRNA-Impfstoffe Comirnaty und Spikevax derartige Angaben zu möglichen Verunreinigungen von Anfang an in den Dokumenten enthalten waren [5] und sich die Diskussion um die Problematik der mRNA-Impfstoffen bis heute zunehmend verschärft hat. Es drängt sich der Verdacht auf, dass seitens der EMA dem Themenfeld der DNA-Verunreinigungen in genbasierten Impfstoffen kein Raum mehr gegeben werden soll. Was nicht veröffentlicht wird, kann nur schwer nachgeprüft werden und findet deutlich schwerer den Weg in eine wissenschaftliche Diskussion.

Das Herstellungsverfahren von Kostaive wird mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenfalls DNA-Reste bis in das fertige Produkt spülen, weil es der Herstellung von Comirnaty und Spikevax sehr ähnlich ist. Wie sich DNA unter der Einwirkung von lipiden Nanopartikeln verhält, ist mittlerweile bekannt: Sie gelangt bis in die Zellen und unter Umständen bis in den Zellkern. In diesem Prozess liegen alle Befürchtungen um genetische Veränderungen durch verunreinigte mRNA-Impfungen begründet. Hier haben wir die Zusammenhänge dargestellt.

Wie sich vollständige oder bruchstückhafte DNA in den Zellen unter Beteiligung des Enzyms Replikase verändern, ist nicht Teil der Zulassungsstudien gewesen, da es sich bei der DNA nicht um einen Inhaltsstoff oder Hilfsstoff des Produktes handelt, sondern um eine Verunreinigung, die es offiziell nicht geben sollte. Trifft Replikase auf DNA könnten zufällig und unspezifisch DNA-ähnliche Strukturen, RNA-ähnliche Strukturen oder RNA-DNA-Hybride erzeugt werden. Die Funktionen und Auswirkungen solcher unerwünschten und zufälligen Proteinstrukturen im Körper sind zum jetzigen Zeitpunkt schwer abzuschätzen. Befürchtet wird ein Risiko für Thrombosen, Herzinfarkte und Krebserkrankungen in nochmals gesteigertem Maße, verglichen mit den zufälligen Proteinstrukturen der verunreinigten mRNA-Impfstoffe der letzten vier Jahre.

Eine Risikoabschätzung mit den zur Verfügung stehenden Dokumenten für den neuartigen sa-mRNA-Impfstoff vornehmen zu können ist nahezu unmöglich, da auch dieser Impfstoff in zwei unterschiedlichen Prozessen hergestellt wurde. Wir erinnern uns: Bei Comirnaty wurde der Impfstoff vor der Zulassung für rund 22.000 Testpersonen nach Prozess 1) hergestellt, während der Impfstoff nach der Zulassung für Millionen von Menschen nach Prozess 2) hergestellt wurde.[6] Die völlig unterschiedlichen Herstellungsprozesse wurden mit unterschiedlichen Hilfsstoffen durchgeführt und führten zu völlig unterschiedlichen Arten von Verunreinigungen. Grundsätzlich unterscheiden sich damit Wirksamkeit und Sicherheit der Impfstoffe aus Prozess 1) und 2).

Bei Kostaive nun finden sich in den japanischen Dokumenten die Angaben, dass der Impfstoff für die ersten Tierversuche nach Prozess A) hergestellt wurde, für die klinischen Zulassungsstudien am Menschen nach Prozess A) oder B) und nach der Zulassung der Impfstoff auf dem Markt ausschließlich nach Prozess B) hergestellt wurde.[3] Diese Prozesse sollen sich hauptsächlich in der Herkunft der DNA unterscheiden, die als Vorlage für die gentechnisch veränderte mRNA dient. Während Prozess A) also für die klinischen Studien genutzt wurde, ist Prozess B) für die kommerzielle Produktion bestimmt. Wie auch bei Comirnaty werden die Gründe dafür in erster Linie in einer Reduzierung der Herstellungskosten liegen, sobald in großem Stil für einen großen Absatzmarkt produziert wird. Bezogen auf die Wirksamkeit und Sicherheit – und nicht zuletzt die Vertrauenswürdigkeit in die Hersteller – ist dieses Vorgehen jedoch zurecht umstritten. Auch zu diesen beiden unterschiedlichen Prozessen bei Kostaive finden sich keinerlei Angaben in den europäischen Zulassungsdokumenten, obwohl im vergleichbaren Prozedere bei Comirnaty vor wenigen Jahren noch konkrete Angaben zu unterschiedlichen Prozessen dort benannt wurden.

Erstaunlich ehrliche Angaben zu Kostaive finden sich in den Dokumenten der EMA hingegen zur Wirkweise und zur Wirksamkeit: Es gibt bislang nur unvollständige Kenntnisse über den Wirkmechanismus von selbst-amplifizierenden Impfstoffen, konkret: Wie sie die natürlichen Immunreaktionen des Organismus beeinflussen oder behindern und welche unbekannten Auswirkungen diese veränderten Immunreaktionen für die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Produktes haben können.[5] Das begrenzte Wissen über einen neuartigen, genbasierten Impfstoff war erstaunlicherweise dennoch kein Hindernis für die Zulassung. In Japan wurde der Impfstoff gänzlich ohne Risiko-Management-Plan auf den Markt gebracht. Die EMA hat zur Zulassung zwar einen Risiko-Management-Plan gefordert, die konkreten Inhalte sind jedoch enttäuschend. Dem Hersteller wird ein immens großes Zeitfenster eingeräumt, um sicherheitsrelevante Studien in den kommenden Jahren überhaupt erst zu starten:[4]

• Sicherheitsdaten bis zu einem Jahr nach Impfung mit Kostaive: Mai 2025 
  
• Studie zum Risiko von Thrombosen: Studienprotokoll bis August 2025, Studienstart und Studienende offen (Schätzung auf Studienende in 2027) 
  
• Studie zum Risiko von Herzerkrankungen wie Myokarditis: Studienprotokoll bis August 2025, Studienstart und Studienende offen (Schätzung auf Studienende in 2027) 
  
• Studie zu Wirksamkeit und Sicherheit für immungeschwächte Menschen: Studienstart im Februar 2027, Studienende im April 2029 
  
• Studie zum Risiko für Mutter und Kind während Schwangerschaft und Stillzeit: Studienstart im März 2028, Studienende im April 2031 
  

Die Wirksamkeit von Kostaive wurde durch eine Messung von Antikörpern im Vergleich zu einer Impfung mit Comiranty errechnet.[7] Das Ergebnis war eine kalkulierte Schutzwirkung vor einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung über drei Monate von 56,7%. Es bleibt offen, warum die EMA einen Impfstoff mit einer derart geringen Effektivität überhaupt zugelassen hat – der Mindestanspruch an COVID-19-Impfstoffe war bislang das Erreichen einer kalkulierten Effektivität von 70%. Die Effektivität von Kostaive unter Realbedingungen – nicht mehr unter Studienbedingungen zugunsten des Herstellers – wird wahrscheinlich noch niedriger ausfallen.

Bei den mRNA-Impfstoffen sollten die mRNA und sowie die gebildeten Spike-Proteine nach kürzester Zeit vom Körper abgebaut werden. Von wenigen Tagen war die Rede. Aus Stichproben von Patienten gibt es jedoch Erkenntnisse, dass manche Menschen über Jahre hinweg nach ihren COVID-19-mRNA-Impfungen entsprechende Spike-Proteine produzieren. 1.542 Tage durchgehende Impf-Spike-Produktion ist bislang das Maximum, das in einer Patientin nach einer Impfung mit Comirnaty gemessen wurde. Dementsprechend können sich einzelne Impfkomplikationen wie eine Herzmuskelentzündung (Myokarditis) oder komplexe systemische Schäden, die sich als Post-Vac / Long-COVID äußern, ebenfalls über einen solchen langen Zeitraum zeigen.

Da sich die Prognose für die mRNA-Impfstoffe schon als derart falsch herausgestellt hat, drängt sich die Frage auf, wie lange der Selbstverstärkungsmechanismus eines sa-mRNA-Impfstoffes wohl ablaufen mag? Dazu findet sich in der Fachinformation von Kostaive lediglich folgende Angabe: „Die mRNA-Selbstamplifikation ist vorübergehend und erzeugt keine infektiösen Partikel.“[1] Die Bedeutung des Wortes „vorübergehend“ wird nirgends definiert – beispielsweise 10 Jahre können im Leben eines Menschen einen vorübergehenden Zeitraum beschreiben.

Bislang ist eine Studie des Herstellers dazu veröffentlich worden, wie sie die „Beständigkeit der Immunantwort“ bis zu 12 Monate nach einer Impfung mit Kostaive einschätzen.[8] Wieder im Vergleich zum Impfstoff Comirnaty zeigten Menschen, die als Booster eine Dosis Kostaive erhalten hatten, eine höhere Antikörperbildung über 12 Monate hinweg. Über Immunreaktionen, die über diese 12 Monate hinaus gehen, gibt es bislang keine Veröffentlichungen. Auch richtet sich diese Studie lediglich auf die Entwicklung der Antikörperbildung, der Verlauf der Nebenwirkungen über 12 Monate hinweg ist nicht Teil der Studie.

Aus der Zulassungsstudie lässt sich bereits herauslesen, dass die Testpersonen nach der Gabe von Kostaive mehr Nebenwirkungen angegeben haben als nach einer Gabe von Comirnaty.[7] Das definierte Ziel, mit einer geringeren Dosis an sa-mRNA weniger Nebenwirkungen und Impfkomplikationen zu erzeugen als mit einem mRNA-Impfstoff, wird kurzzeitig zumindest nicht erfüllt. Zur Langzeitsicherheit von selbst-amplifizierenden mRNA-Impfstoffen lässt sich derzeit nur spekulieren. Wie schon bei den mRNA-Impfstoffen werden es bei den sa-mRNA-Impfstoffen voraussichtlich wieder Molekularbiologen, Genetiker, Mediziner und Patienten sein, die über Laboruntersuchungen neue Erkenntnisse zu Kostaive liefern werden, an dessen Bekanntwerden der Hersteller kein Interesse hat.

Als Basis für die Herstellung der sa-mRNA von Kostaive wurde das Venezolanische Pferdeenzephalomyelitis Virus (engl. Venezuelan Equine Encephalitis Virus) ausgewählt und genetisch angepasst. Dieses Virus, welches bei Pferden zu tödlichen Gehirnentzündungen führt, zählt zur Gruppe der Alphaviren. Es handelt sich dabei um RNA-Viren, die sowohl in Tieren als auch in Menschen vorkommen. Teilweise von Mücken übertragen, teilweise von Mensch zu Mensch übertragen können diese Viren beispielsweise das Ross-River-Fieber (Australien), das O’nyong-nyong-Fieber (Afrika) oder das Chikungunya-Fieber (Asien) auslösen.

Eine besondere Fähigkeit dieser Virengruppe ist es, zwischen Arten zu kreuzen und sogar eine begrenzte Zeit außerhalb eines Wirts zu überleben. All diese Aspekte haben besorgte Mikrobiologen und Virologen auf den Plan gerufen, die sich fragen, was genau passieren wird, wenn ein Mensch mit Kostaive geimpft wird, jedoch zeitgleich oder zukünftig eine Infektion mit einem Alphavirus erlebt? Durch die selbst-amplifizierenden Immunreaktionen könnte eine zunehmende Viruslast die Folge sein. Der Mensch würde einen schwereren Verlauf einer Alphavirus-Infektion erleben.

Über diese ungünstige Entwicklung auf individueller Ebene für den geimpften Menschen hinweg, richtet sich die Sorge jedoch auch auf die gesamte Bevölkerung und sogar die Tierwelt: Die injizierte sa-mRNA auf Alphaviren-Basis könnte sich zufällig und chaotisch mit Alpha-Wildviren verbinden. Das neuentstandene Konstrukt könnte durch die gebildeten Replikase-Enzyme ebenfalls in Massen im Körper produziert werden. Es wird von einer Ausscheidung über die Schleimhäute ausgegangen, wodurch eine Mensch-zu-Mensch,- und Mensch-zu-Tier-Übertragung möglich würde. Für den Moment handelt es sich dabei um eine hypothetische Sorge, die jedoch von Wissenschaftlern weltweit geäußert wird. Alle gesundheitlichen Konsequenzen, die es bereits zum „Shedding“ (Ausscheidung und Verbreitung) nach Impfungen mit mRNA-Impfstoffen gibt, würden in diesem Prozess um ein Vielfaches potenziert. Die Folgen für die Bevölkerung, die Tierwelt und die Umwelt sind völlig ungewiss.