INHALTLICHE AKTUALISIERUNG vom 03.11.2022
Das ursprüngliche SARS CoV 2-Virus zeigt sich bisher in unzähligen Varianten und Subvarianten, von Alpha bis Omikron. Eine Anpassung der COVID-19-Impfstoffe an neuere Mutationen ist nun erfolgt. Gleich eine ganze Reihe an vielversprechenden Ankündigungen ging mit der Entwicklung der Omikron-Impfstoffe einher.
Ankündigung: Anpassung in kürzester Zeit
Einer der am häufigsten genannten Gründe, um aus einer ganzen Reihe unterschiedlicher COVID-19-Impfstoffe insbesondere die mRNA-Impfstoffe zu fördern, war die Ankündigung einer Anpassung an neue Varianten innerhalb kürzester Zeit: Sollte das SARS CoV 2-Virus mutieren, könne die mRNA innerhalb von zwei Tagen angepasst werden. Die Umstellung des gesamten Impfstoffes sei innerhalb von sechs Wochen möglich und die Herstellung von Millionen von Impfdosen innerhalb weiterer sechs Wochen. Tatsächlich erfolgt die Ausbreitung der Omikron-Variante bereits seit November 2021, verfügbar waren die neuen Impfstoffe jedoch nicht „innerhalb kürzester Zeit“. Erst zehn Monate später, im September 2022, stehen die ersten an die Omikron-Varianten angepassten COVID-19-Impfstoffe zur Verfügung.
Aktuell haben drei angepasste Omikron-Impfstoffe ihre Zulassung als Booster von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) erhalten: Der Comirnaty Booster von BioNTech/Pfizer, ausgerichtet auf den ursprünglichen Wuhan-Virenstamm und die Omikron BA.1 Subvariante, der Spikevax Booster von Moderna, ebenfalls ausgerichtet auf den ursprünglichen Wuhan-Virenstamm und die Omikron BA.1 Subvariante sowie der Comirnaty Booster von BioNTech/Pfizer, ausgerichtet auf den ursprünglichen Wuhan-Virenstamm und die BA.4/5 Subvariante.[1] Die Impfungen, die bereits seit Dezember 2020 genutzt werden, sind nur auf den Wuhan-Virenstamm ausgerichtet. Weil die neuen Impfstoffe anders als die bisherigen Impfstoffe nicht nur auf eine Virusvariante abzielen, sondern neuerdings auf zwei Virusvarianten, werden sie auch als bivalente Impfstoffe bezeichnet.
Ankündigung: Anpassung an die aktuellste Variante
Während für die bivalenten Wuhan-BA.1-Produkte von BioNTech/Pfizer und Moderna klinische Studien durchgeführt wurden, hat sich Omikron BA.1 längst verändert. Das ursprüngliche SARS CoV 2-Virus, welches auch als Wildtyp, Original-Variante oder Wuhan-Variante bezeichnet wird, zirkuliert bereits seit Mitte 2021 nicht mehr. Die danach dominierende BA.1-Subvariante zirkuliert in Deutschland schon seit Juni 2022 kaum noch. Die bivalenten Impfstoffe, die auf die Wuhan- und BA.1-Subvariante ausgerichtet sind, können damit bereits als veraltet betrachtet werden. Zugelassen wurden diese Impfstoffe in Europa dennoch – auch, weil von den Studienergebnissen ein besserer Schutz vor Ansteckung abgeleitet wurde.
Ankündigung: Besserer Schutz vor Infektionen
Bereits im Sommer 2022 gab Gesundheitsminister Karl Lauterbach im Bundestag eine gewagte Prognose: „Die angepassten Impfstoffe werden dann auch vor Infektionen schützen.“[2] Belegen konnte er diese Aussage allerdings nicht, denn entsprechende Erfassungen dazu gab es schlichtweg noch keine. Wie eine völlig andere Impfwirkung bei einem nur minimal veränderten Impfstoff überhaupt zustande kommen soll, bleibt offen. Dass COVID-19-Impfstoffe keine SARS CoV 2-Infektionen verhindern können, haben Erfassungen weltweit eindeutig belegt.
Erste Veröffentlichungen zu Wuhan-und BA.1-Impfstoffen von Moderna bzw. BioNTech/Pfizer zeigen als Gemeinsamkeit, dass die Studien keine Kontrollgruppen ohne Impfstoffe vorgesehen haben. Als Vergleichsgröße dient jeweils nur der ursprüngliche Wuhan-Impfstoff, gegeben als Booster. Auffällig hierbei ist, dass zu Beginn der klinischen Studien alle Probanden bereits drei Impfdosen Spikevax bzw. Comirnaty erhalten haben.[3][4] Kurz: In den Studien wird der Wuhan/BA.1-Impfstoff als vierte Dosis (zweiter Booster) bewertet, während er nun in Europa in der Anwendung als dritte Dosis (erster Booster) empfohlen wird. Da ausgerechnet die Höhe des Antikörper-Titers genutzt wurden, um davon die Impfeffektivität abzuleiten, drängt sich geradezu die Frage auf: Wird in den Studien über eine vierte Dosis ein hoher Titer suggeriert, der als hohe Impfeffektivität vermarktet wird, den geimpfte Personen über eine dritte Dosis jedoch überhaupt nicht erreichen werden?
In den Studienergebnissen von Moderna finden sich interessanterweise mehr Infektionen unter den Personen, die den neuen Wuhan/BA.1-Impfstoff als zweiten Booster erhalten haben als unter den Personen, die den ursprünglichen Spikevax-Impfstoff als zweiten Booster erhalten haben. Die Ergebnisse eignen sich laut der Autoren ausdrücklich nicht für Schlussfolgerungen über eine Schutzwirkung.[5] Ein gutes Beispiel dafür, wie die Zahl der gemessenen Antikörper nicht unbedingt etwas über den Schutz vor Infektion oder Erkrankung aussagt, auch wenn die Zulassungsstudien die Bildung der Antikörper durchweg als eines der Ziele definiert. Ein besserer Schutz vor Ansteckung kann bisher weder mit der Anpassung des Impfstoffes, noch mit den ersten Studiendaten begründet werden.
Ankündigung: Strengere Datenprüfung der EMA
Mit der Begründung, dass nur angepasste Impfstoffe an aktuell zirkulierende Omikron-Varianten und nicht an ehemals zirkulierende Omikron-Varianten sinnvoll sind, hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) ausschließlich die auf BA.4/5 ausgerichteten Impfstoffe zur Zulassung freigegeben. In Europa hingegen ist die Zulassung der BA.1-Booster sowie der BA.4/5-Booster durch die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) erfolgt. Der entscheidende Unterschied in der Bewertung der unterschiedlichen Omikron-Impfstoffe liegt in der Studienlage: Zum Wuhan-BA.1-Booster lagen der Zulassungsbehörde klinische Daten mit Hunderten von Probanden vor, wobei die Studien noch bis April 2023 laufen.[6][7][8] Zum Wuhan-BA.4/5-Booster jedoch beginnen just erst im September oder gar erst im November 2022 die ersten klinischen Studien mit freiwilligen Testpersonen. Die Datenlage stützt sich für diese angepassten Impfstoffe bisher allein auf Studien an Mäusen.
Von BioNTech/Pfizer wurden dazu im Laborversuch Mäuse zweimal mit dem ursprünglichen Impfstoff Comirnaty geimpft, um danach die BA.4/5-Boosterung zu erhalten. Acht Mäuse erhielten dabei den bivalenten Wuhan-BA.4/5-Booster, weitere acht Mäuse einen monovalenten BA.4/5-Booster.[9][10] Ganz ähnlich verlief es bei Moderna, unter deren Leitung im Laborversuch bis zu zehn Mäuse zuerst zwei Impfdosen des ursprünglichen Impfstoffes Spikevax und danach die bivalente Wuhan-BA.4/5-Boosterung erhielten.[11]
Diese insgesamt 26 Mäuse bilden momentan noch die einzige Datengrundlage, die uns zu Wirksamkeit und Sicherheit der BA.4/5-Impfstoffe zur Verfügung stehen. Als „nicht besonders glücklich“, dass noch keine Daten aus Studien an Menschen vorliegen, beschreibt sich die Ständige Impfkommission (STIKO) in dieser Situation selbst.[12] Trotz dieser dünnen Datenlage hat die STIKO eine Empfehlung für die an Omikron angepassten COVID-19-Impfstoffe für Personen ab 12 Jahren heraus gegeben.[13] Besonders auffällig dabei ist, dass die STIKO in ihrer Empfehlung keine Unterscheidung zwischen dem bivalenten BA.1- und dem bivalenten BA.4/5 Impfstoff vornimmt – obwohl die beiden Subvarianten stark unterschiedlich in Deutschland zirkulieren und obwohl erste Studienergebnisse stark unterschiedlich zur Verfügung stehen. Es wäre zu erwarten gewesen, dass die EMA die BA.1-Produkte als veraltet zurückweist und für die BA.4/5-Produkte ordentliche Studien einfordert – beides ist nicht erfolgt.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hatte ursprünglich angekündigt die Zulassung der angepassten COVID-19-Impfstoffe anders als die amerikanische Zulassungsbehörde zu gestalten: Die EMA wolle die Linie beibehalten, neue Impfstoffe erst zuzulassen, wenn klinische Daten zu ihrer Wirksamkeit vorliegen, wird die Direktorin der EMA noch im August 2022 zitiert.[14] Vor diesem Hintergrund erfolgte die Zulassung des Wuhan-BA.4/5-Impfstoffes allein auf Basis der Maus-Modelle doch sehr überraschend. Der Virologe Alexander Kekulé drückt sein Erstaunen recht salopp so aus: „Da kann man sagen, da ist einigen Fachleuten regelrecht der Unterkiefer runtergefallen.”[15]
Alle drei angepassten Omikron-Impfstoffe sind ausschließlich als Booster zugelassen. Das bedeutet, die Voraussetzung für eine Impfung mit einem aktualisierten Omikron-Impfstoff sind zwei Impfdosen mit den ursprünglichen Impfstoffen gegen die nicht mehr zirkulierende Wuhan-Variante. Ansätze, die angepassten Omikron-Impfstoffen auch als erste und zweite Impfdosis zu nutzen, sind zum Teil bereits angelaufen, zum Teil in Planung. Damit sollen in Zukunft bisher noch nicht COVID-19 geimpfte Menschen angesprochen werden, wozu gerade auch Kinder zählen.
Ankündigung: Jeglicher Vergleich mit Influenza wird unterlassen
Zu Häufigkeit und Schwere der Erkrankungen war und ist jeglicher Vergleich zwischen COVID-19 und der Grippe als unpassend bezeichnet worden. Auffällig ist, dass dieser Vergleich nicht ebenso rigoros abgelehnt wird, sobald es die Impfstoffe betrifft. Mit Anpassung der COVID-19-Impfstoffe an neuere Varianten begann zunehmend der Vergleich mit den Influenza-Impfstoffen. Müssen diese doch bereits seit Jahrzehnten wegen fortlaufender Mutationen der Grippeviren jährlich an die zirkulierenden Virenstämme angepasst werden. Diese Tendenz scheint auch bei den COVID-Impfstoffen verfolgt zu werden: Eine jährliche Booster-Impfung im Herbst wird international diskutiert.[16]
Darüber hinaus wird der Ansatz verfolgt, einen universellen Coronaviren-Impfstoff zu entwickeln, der gegen mehrere Coronaviren wirksam sein soll. Derartige Impfstoffe sollen nicht nur auf das Spike-Protein abzielen, sondern auch auf weitere Proteine der Viren, die sich als weniger veränderbar bei Mutationen gezeigt haben. Auch dieser Ansatz wird seit mehreren Jahren für eine universelle Grippe-Impfung verfolgt, bisher noch ohne Erfolg.
Auch in der Diskussion, dass die Zulassungsbehörden Omikron-angepasste Impfstoffe alleine auf der Basis von Immunreaktionen an wenigen Mäusen freigegeben haben und jegliche Studien am Menschen noch ausstehen, wird neuerdings gerne der Influenza-Vergleich gezogen: Für die jährlich angepassten Grippe-Impfstoffe würden auch keine zusätzlichen klinischen Tests durchgeführt. Das ist im Prinzip korrekt, ignoriert aber die Tatsache, dass Influenza-Impfstoffe seit vielen Jahren eine volle Zulassung besitzen und auf gewährten Impfstofftypen (z.B. Totimpfstoffe) basieren; die COVID-19-Impfstoffe jedoch nur eine bedingte Zulassung besitzen und auf einer völlig neuen Impfstofftechnologie basieren. Intensivere Prüfungen – statt weiterer Abkürzungen – auch aller angepassten Produkte wären daher für die Impfstoffsicherheit dringend angeraten.
Ankündigung: Lediglich die mRNA wird aktualisiert
Im Labor wurde die mRNA, die bislang für das Spike-Protein des SARS CoV 2-Wildtyps kodiert war so verändert, dass die mRNA nun für das Spike-Protein der Subvarianten BA.1 oder BA.4/5 kodiert ist. Die modifizierte mRNA des Wuhan-Typs trägt als aktive Substanz des Impfstoffes die Bezeichnung Tozinameran, die modifizierte mRNA der BA.1-Subvariante trägt als aktive Substanz des Impfstoffes die Bezeichnung Riltozinameran und die modifizierte mRNA der BA.1-Subvariante trägt als aktive Substanz des Impfstoffes die Bezeichnung Famtozinameran. Alle anderen Bestandteile des Impfstoffes sind unverändert geblieben, wie BioNTech in seiner Pressemitteilung betont.[17]
In den Informationen zu den Omikron-angepassten Impfstoffen wird wohl deshalb nie auf das Detail eingegangen, dass es zwischenzeitlich sehr wohl eine weitere Änderung in den Inhaltsstoffen gab. Während der Impfstoff Comirnaty, der seit Dezember 2020 weltweit verimpft wird, Phosphat-gepufferte Salzlösung enthält (PBS-Sucrose), wird für neuere Chargen von Comirnaty und die Omikron-angepassten Impfstoffe die Pufferlösung Trometamol (Tris-Sucrose) eingesetzt.[18] Im Sinne der Transparenz wäre der Hinweis auf jegliche Veränderungen des Impfstoffes wünschenswert, gerade wenn zur Sicherheit der so veränderten Impfstoffe noch kaum Daten zur Verfügung stehen.
Nach intensiver Recherche in allen öffentlich zur Verfügung stehenden Dokumenten bleibt der Eindruck bestehen: Zu den angepassten Omikron-Impfstoffen gibt es derzeit mehr Fragen als Antworten. Wir als Verein können ankündigen, dass wir weiterhin aufmerksam verfolgen, ob einige der offenen Fragen zu den angepassten COVID-19-Impfstoffen in naher Zukunft beantwortet werden.
Aktualisierung vom 03.11.2022
Kaum sechs Wochen nach Zulassung der angepassten Omikron-BA.4/5-Impfstoffe durch die Europäische Arzneimittel-Agentur wurden erste Zwischenergebnisse aus ersten Studien am Menschen veröffentlicht. In beiden Studien enttäuschen die angepassten BA.4/5-Impfstoffe, da sie kaum einen Vorteil gegenüber den ursprünglichen COVID-19-Impfstoffen zeigen konnten.[19][20] Die hohe Erwartung an die Omikron-Impfstoffe wurde deutlich gedämpft seitdem die klinischen Studien am Menschen begonnen haben.
Dafür, dass die Immunantwort gegen die Omikron-Subvariante BA.4/5 kaum gesteigert werden konnte, gibt es derzeit zwei Erklärungen. Zum einen könnte die Immunantwort nach früherer Infektion oder Impfung so langanhaltend sein, dass diese mit einem weiteren Booster nicht noch weiter erhöht werden kann. Dann wäre ein solcher Booster (egal welcher Art) gänzlich unnütz. Zum anderen könnten die Zwischenergebnisse auch nur eine Zwischenstufe zu einer gesteigerten Immunantwort darstellen, dessen Aufbau bei Omikron insgesamt länger als bisher angenommen andauert. Dann würden die späteren Ergebnisse der Studien möglicherweise doch eine höhere Immunantwort bezogen auf BA.4/5 zeigen. Zwischen diesen beiden Optionen entscheidet sich in Zukunft die gesamte Sinnhaftigkeit der Omikron-Booster.
[1] European Medicines Agency: COVID-19 vaccines, Abruf am 23.09.2022
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines [2] Die Bundesregierung: Rede des Bundesministers für Gesundheit, Dr. Karl Lauterbach, zur Stärkung des Schutzes der Bevölkerung vor Covid-19 vor dem Deutschen Bundestag am 07. Juli 2022 in Berlin, 07.07.2022
https://www.bundesregierung.de/breg-de/service/bulletin/rede-des-bundesministers-fuer-gesundheit-dr-karl-lauterbach–2060472 [3] bioRxiv: Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect
against the BA.5 Omicron variant, 13.09.2022
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.12.507614v1 [4] Centers for Disease and Prevention: Pfizer/BioNTech COVID-19 Omicron-Modified Bivalent Vaccine, 01.09.2022
https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf [5] The New England Journal of Medicine: A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid-19, 16.09.2022
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208343 [6] ClinicalTrials: To Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy and Immunogenicity of BNT162b2 Boosting Strategies Against COVID-19 in Participants ≥12 Years of Age, Abruf am 26.09.2022
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04955626?term=NCT04955626&draw=2&rank=1 [7] ClinicalTrials: A Study to Evaluate the Immunogenicity and Safety of Omicron Variant Vaccines in Comparison With mRNA-1273 Booster Vaccine for COVID-19, Abruf am 26.03.2022
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05249829?term=NCT05249829&draw=2&rank=1 [8] European Medicines Agency: First adapted COVID-19 booster vaccines recommended for approval in the EU, 01.09.2022
https://www.ema.europa.eu/en/news/first-adapted-covid-19-booster-vaccines-recommended-approval-eu [9] Food and Drug Administration: Pfizer/BioNTech COVID-19 Omicron-Modified Vaccine Options, 28.06.2022
https://www.fda.gov/media/159496/download [10] bioRxiv: Exposure to BA.4/BA.5 Spike glycoprotein drives pan-Omicron neutralization in vaccine-experienced humans and mice, 21.09.2022
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.21.508818v1 [11] Centers for Disease Control and Prevention: Booster Doses of Moderna COVID-19 Vaccines in Adults, Adolescents & Children, 01.09.2022
https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/06-COVID-Miller-508.pdf [12] Tagesschau: STIKO für Booster mit angepasstem Impfstoff, 20.09.2022
https://www.tagesschau.de/inland/stiko-empfehlung-booster-impfung-corona-101.html [13] Robert Koch-Institut: Pressemitteilung der STIKO zur 22. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung, 20.09.2022
https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/PM_2022-09-20.html [14] Ärzteblatt: COVID-19: Neue Impfstoffe auf dem Prüfstand, 33-36/2022, August 2022
https://www.aerzteblatt.de/archiv/226838/COVID-19-Neue-Impfstoffe-auf-dem-Pruefstand [15] FOCUS: Virologe Kekulé hat „kein Verständnis für die Stiko“, 25.09.2022
https://www.focus.de/gesundheit/news/booster-empfehlung-virologe-kekule-hat-kein-verstaendnis-fuer-die-stiko_id_153450346.html [16] Frankfurter Allgemeine Zeitung: Deutsche Virologen unschlüssig über jährlichen Booster, 07.09.2022
https://www.faz.net/aktuell/politik/inland/corona-deutsche-virologen-unschluessig-ueber-jaehrliche-impfung-18299197.html [17] BioNTech: Pfizer und BioNTech erhalten positive CHMP-Empfehlung für Auffrischungsimpfung mit an Omikron BA.4/BA.5-angepassten bivalenten COVID-19-Impfstoff in der Europäischen Union, 12.09.2022
https://investors.biontech.de/de/news-releases/news-release-details/pfizer-und-biontech-erhalten-positive-chmp-empfehlung-fuer-1 [18] European Medicines Agency: Comirnaty – EPAR – risk management plan, 23.09.2022
https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf
[19] bioRxiv: Antibody responses to Omicron BA.4/BA.5 bivalent mRNA vaccine booster shot, 24.10.2022 [20] bioRxiv: Immunogenicity of the BA.5 Bivalent mRNA Vaccine Boosters, 25.10.2022